2023年7月21，Science。德國慕尼黑工業(yè)大學Stefan Engelhardt研究團隊發(fā)表文章。在心臟疾病中巨噬細胞浸潤損害支配松果體交感神經元，降低褪黑素水平，引起晝夜節(jié)律紊亂最終引起睡眠障礙。

人類睡眠-覺醒周期嚴格接受褪黑素調控。褪黑素合成后，儲存在下丘腦松果體區(qū)域，并接受頸上神經節(jié)（SCG）投射的交感神經元興奮支配。頸上神經節(jié)是頸部交感神經節(jié),位于頸部血管鞘的后方,頸上神經節(jié)是頸神經節(jié)中最大的一個。

褪黑素的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，白天分泌受抑制，晚上分泌活躍。臨床研究發(fā)現心臟病患者褪黑激素水平降低和睡眠-覺醒節(jié)律紊亂，但其具體機制尚未知。

研究人員通過對心臟病患者組織進行免疫熒光實驗發(fā)現松果體區(qū)域交感神經軸突密度顯著降低、長度減少。為進一步證實心臟疾病可引起松果體功能障礙，他們通過橫向主動脈收縮（TAC）向小鼠左心室施加壓力可引起病理性心臟肥大和衰竭，發(fā)現經過TCA處理的小鼠外周血液中褪黑素水平降低，能量消耗減少，并存在顯著的晝夜節(jié)律紊亂。而在連續(xù)1個月TAC可引起小鼠松果體區(qū)域交感神經元軸突密度降低，在另外一個慢性心臟疾病模型小鼠中也觀察到類似病理變化，表明心臟疾病可引起松果體功能障礙。

為進一步探究這種病理改變的分子機制，對TCA處理小鼠SCG神經節(jié)進行轉錄組學技術對SCG的交感神經元、施旺細胞、成纖維細胞、內皮細胞和免疫細胞進行分析，其中交感神經元中存在一類細胞簇表達褪黑激素受體1A (Mtnr1a)，可作為松果體神經支配神經元，并且巨噬細胞的數量顯著增加。免疫熒光發(fā)現在心衰疾病患者SCG區(qū)域巨噬細胞的數量增加，Mtnr1a陽性交感神經元數量減少。

研究人員通過配體-受體配對分析發(fā)現TCA處理后細胞之間通訊交流最為緊密的是巨噬細胞和支配松果體交感神經神經元，并發(fā)生在TCA處理的第5天。在該時期注射巨噬細胞清除劑clodronate liposomes（品牌荷蘭LIPOSOMA，貨號CP-005-005）可顯著增加SCG區(qū)域交感神經元軸突密度。在雙側手術切除SCG 后小鼠晝夜節(jié)律出現紊亂，在接受褪黑素腹腔注射后可改善晝夜節(jié)律紊亂，這進一步證實了SCG去神經支配可引起晝夜節(jié)律紊亂。